肿瘤微环境因子（物理、生化等）与肿瘤的发生、发展、转移、耐药息息相关，是肿瘤诊断和预后的重要标志物，也是重要的治疗靶点。目前的基础研究多集中在单一地认识或调控肿瘤微环境，缺乏能够同时转导不同化学和物理信号的材料工具和研究手段，无法对真实的肿瘤微环境进行有效地“感知”和“反馈”。同时，在临床治疗中，单一响应的生物材料难以精准响应肿瘤微环境在疾病发展、治疗过程中的动态变化，严重制约了个性化诊疗策略的建立和临床应用。生物逻辑运算是生物体行使复杂调控功能的一种重要手段，而通过生物材料构建人工逻辑回路进行复杂的耦合输入和响应调控，是近年来合成生物学、疾病诊治、干细胞分化、组织工程与再生医学、细胞微环境工程等领域的研究热点。DNA和蛋白具有可编码和识别特性，常被用来设计人工逻辑回路，但其稳定性差、跨膜运输难、合成成本高的缺点限制了其在生物医学中的应用。化学合成的生物智能材料成本低、可降解、能响应多种环境刺激，拥有更广阔的转化应用前景。但是由于化学结构和反应活性的差异性，不同响应元件难以灵活组装和有效响应，因此，亟需发展新的材料和化学工具，用于可编程智能材料的精准设计和组装，实现复杂肿瘤微环境的灵敏响应和精准调控。

针对这一难题，西安交通大学生命学院仿生工程与生物力学研究所（BEBC）徐峰教授、张鹏晖博士联合湖南大学谭蔚泓院士、南京大学朱俊杰教授，受“乐高”积木“即插即用”的启发，开发了一类新型的可编程化学工具——环境响应分子砌块库，用于构建具有逻辑门的智能聚合物和纳米载体，通过生物逻辑运算，实现了肿瘤内多种药物的分层释放，提高了肿瘤治疗的精准性。该工作为智能材料的设计提供了新的可编程工具，在智能药物的设计和递送、细胞微环境工程、干细胞编程分化等领域有良好的应用前景。相关研究成果以“可编程聚合物库用于构建具有逻辑门的环境响应纳米载体（A programmable polymer library that enables the construction ofstimuli-responsive nanocarriers containing logic gates）”为题发表在国际权威期刊Nature Chemistry。

为了克服细胞微环境响应化学键的结构和性质异质性，研究者基于“自降解化学”设计了7种结构相似、反应活性相同、响应不同刺激源的分子砌块（紫外光、可见光、GSH、H2O2、磷酸酶、酯酶、酸性pH），并利用分子砌块合成了一系列多响应的可编程聚合物。在带负电荷的核酸分子（siRNA、microRNA、单链DNA、mRNA、质粒、CRISPR-Cas9系统等）静电诱导下，可编程聚合物通过疏水组装成具有“YES”、“AND”、“OR”等逻辑门的纳米药物载体，实现了多种治疗试剂的共载。选取肿瘤细胞内过表达的H2O2和GSH为输入信号，进行生物逻辑运算，在小鼠体内实现了激酶抑制剂、顺铂药物和siRNA的共同递送和分层精准释放。同时，利用生物信息学对肿瘤细胞库（CCLE）中1457种肿瘤细胞系的mRNA和225种代谢物进行分析，筛选出在HepG2细胞中同时过表达碱性磷酸酶和酯酶，并以此为输入信号进行小鼠活体肿瘤内的生物逻辑运算，有效地提高了肿瘤抑制效果，降低了副作用，为肿瘤的个性化治疗提供了“疾病标志物筛选-可编程材料设计-肿瘤反馈治疗”的新思路。同时，针对其他疾病中存在的生物标志物，能够进一步扩充对细胞微环境响应的分子砌块库（如硫化氢、甲醛、半乳糖苷酶、组织蛋白酶B等）。此外，课题组还将分子砌块库用于组装不同的可编程三维结构，进一步实现细胞力、化微环境的同时调控，极有希望在智能水凝胶、精准纳米医药、个性化诊疗等领域取得进一步突破。

本工作是西安交通大学、湖南大学、南京大学、美国佛罗里达大学等多家单位多学科合作的结果。西安交大张鹏晖副教授、博士生安克莉及南京大学的博士生高迪是本论文的共同第一作者，谭蔚泓教授、徐峰教授、朱俊杰教授为本文的共同通讯作者。西安交大邵永平教授、张彦峰教授等对本工作开展了有益的探讨。该研究得到国家自然科学基金委、博士后基金、中央高校基本业务费等项目的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-020-0426-3