肝脏疾病已成为世界公认的公共卫生问题，全球肝脏疾病人数高达13亿，随着病情的进展，最终会导致肝脏功能衰竭甚至死亡，但目前临床用于治愈肝脏疾病的药物非常有限。肝脏纤维化是肝脏疾病共同的病理基础，其过程主要取决于肝脏肌成纤维细胞(Myofibroblast)大量生成，引起细胞外基质过度沉积，但目前人们对于肝脏肌成纤维细胞来源尚不明确，而这一问题的主要瓶颈是缺乏肝脏肌成纤维细胞标志物，因而极大限制了国际上针对肝脏纤维化的药物研发。

针对上述瓶颈问题，近日，西安交通大学基础医学院王胜鹏教授课题组与西安交大一附院袁祖贻教授，德国马普所Nina Wettschureck教授等团队开展深度合作，为了寻找肝脏肌成纤维细胞的标志物，合作团队在前期通过单细胞分析及筛选，发现了Periostin是肌成纤维细胞的标志物，在此基础上，研究团队利用Cre-loxP基因重组技术，成功开发了世界上首个示踪肝脏纤维化的工具小鼠POSTN-CreERT2;mT/mG。利用该工具小鼠模型，研究团队首次揭示了肝脏纤维化中肌成纤维细胞由Periostin+细胞分化产生，从而阐明了本领域关于肝脏肌成纤维细胞来源的重大科学问题，为细胞靶向性肝脏纤维化研究提供了全新的策略。

由于肝脏肌成纤维细胞的遗传工具小鼠的长期缺乏，以致于目前关于YAP/TAZ等众多基因在肝脏纤维化中的作用存在诸多争议。为了解决上述问题，合作团队利用课题组开发的独特POSTN-CreERT2小鼠，首次实现了在肝脏肌成纤维细胞中特异性敲除或表达YAP/TAZ，并运用毒性、胆汁淤积和缺血损伤等多种肝脏纤维化动物模型，从多角度系统证明在肌成纤维细胞中表达的YAP/TAZ并不参与肝脏纤维化进程，从而解决了本领域数十年来关于YAP/TAZ具有促纤维化或抗纤维化潜力的重大争议，同时警示目前临床上以YAP/TAZ为靶标开发治疗纤维化药物可能存在严重脱靶风险。

研究成果2021年3月13日在线发表于肝脏领域顶级期刊Journal of Hepatology（肝脏病学杂志，IF=20.6，消化领域排名第一），西安交通大学基础医学院心血管研究中心博士研究生徐丽然为第一作者，王胜鹏教授为通讯作者，西安交大一附院袁祖贻教授、中南大学湘雅医院柏勇平教授为共同通讯作者，该研究得到德国马普所Lei Wang博士，Nina Wettschureck教授，Stefan Offermanns教授等团队的大力支持，同时也得到西安交通大学青年拔尖人才计划、国家自然科学基金、科技部基金、陕西省杰出青年科学基金等项目的资助。

原文链接：DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.02.026PMID:33675873