近日，西安交大一附院肝胆外科吕毅教授和张谞丰教授团队在国际著名期刊《肝脏病学杂志》（Journal of Hepatology）上发表原创研究论文《Y染色体性别决定基因促进肝纤维化，并致其病理生理过程中性别二态性表现》（“Sex-determining region Y gene promotes liver fibrosis and accounts for sexual dimorphism in its pathophysiology”）。该研究首次揭示Y染色体及其编码基因是导致男性相较于女性肝纤维化发病率更高、进展更快的关键遗传因素。

前期，该团队揭示了肝纤维化全球疾病负荷中，男性较女性发病率更高、预后更差的临床问题（BMC Public Health. 2024）。而肝纤维化性别差异性的预防、诊断和治疗已经有望纳入肝病诊疗指南。

该研究应用小鼠模型中再现了肝纤维化性别差异的临床现象。在未去势和去势的小鼠肝纤维化模型中，均发现雄性小鼠相比雌性小鼠更容易出现毒素或胆汁淤积引起的肝纤维化。通过对Y染色体特异性表达的众多候选基因进行分析，发现男性性别决定基因SRY(Sex-Determining Region Y Gene)基因在雄鼠肝纤维化模型和男性肝纤维化标本中呈现最显著上调。此外，通过构建SRY敲入（KI）、敲除（KO）和SRY KI/PDGFRαKO鼠模型证实：与年龄和性别匹配的对照小鼠相比，SRY KI小鼠的肝纤维化加重，而SRY KO小鼠在BDL或给药CCl4后的肝纤维化减轻。机制研究中，体内和体外研究都表明，肝细胞中的SRY可以转录调节PDGFRα的表达，促进高迁移率组框1 (HMGB1)的释放和随后的星状细胞激活。在SRY KI小鼠中敲除PDGFRα或用SRY抑制剂DAX1治疗可消除SRY诱导的HMGB1分泌和肝纤维化。因此，SRY是一种强促纤维化因子，可解释肝纤维化的性别差异，提示其作为预防和治疗该疾病的潜在性别特异性治疗靶点的关键作用。

肝纤维化是由于肝脏中细胞外基质蛋白的过量积累引起的，其中主要包括I型和III型胶原。这些蛋白主要由活化的肌成纤维细胞产生，而肝星状细胞是这些肌成纤维细胞的主要来源。尽管肝星状细胞在肝纤维化的发生中占据着核心地位，但其他类型的肝脏细胞，如肝细胞等，也在该过程中起着重要作用。肝细胞在肝脏中占据主导地位，其数量约占总细胞数的60%，是肝脏中功能重要且易受损伤的细胞群。在肝纤维化的病理过程中，肝细胞的受损、炎症反应和代谢变化均会激活静止状态下的肝星状细胞，促使其转变为具有增殖迁移和收缩能力的肌成纤维细胞样细胞，进而参与纤维化的过程。因此，深入了解肝细胞与肝星状细胞之间错综复杂的相互作用对于研究肝纤维化的治疗具有至关重要的意义。

在肝脏病理生理中，存在明显的性别差异现象。具体而言，男性肝纤维化发病率及死亡率均显著高于女性，且发生肝细胞癌的可能性则是女性的5-6倍。因此，性别差异化的治疗对肝纤维化的治疗具有重要指导意义。事实上，正常生理和疾病状态下的生理性别差异主要由性染色体和/或性激素所致。性激素（特别是雌激素）已被发现在肝纤维化发生和发展过程中发挥作用。但是关于激素替代疗法对人体的影响仍缺乏充分证据。值得注意的是，即使在性激素水平较低的儿童和青少年中，男孩的肝纤维化患病率仍高于女孩（9%比6%）。因此，除了性激素外，可能仍存在其他潜在机制导致肝纤维化的性别差异。

这项研究在一附院精准外科与再生医学国家地方联合工程中心完成。通讯作者为西安交大一附院肝胆外科吕毅教授和张谞丰教授。第一作者为西安交通大学外科学博士研究生武晓宁。该研究延续了团队在肝脏疾病性别差异机制研究的成果，确定了SRY作为最关键的男性性别决定基因，在肝脏病理生理过程性别二态性中发挥着重要作用。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.01.036