中晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者易发生脑转移，且生存周期短，预后较差。在一线临床治疗中，无论是采用免疫治疗（如PD-L1单抗）还是化学治疗(如紫杉醇, PTX)，均无法有效抑制肿瘤进展。造成这种困境的原因是多方面的，对于PD-L1单抗而言，其易引发irAEs，且本身分子量较大，无法跨过血脑屏障，因而在NSCLC脑转移治疗过程中，始终无法达到理想治疗效果。对于紫杉醇而言，其无法克服血液循环屏障、血脑屏障以及缺乏肿瘤靶向性，因而生物利用度低。针对上述问题，西安交通大学第二附属医院肿瘤外科/乳腺疾病诊疗中心康华峰教授、马小斌副教授团队与吴昊特聘教授团队合作开展了系统研究工作，并取得系列研究成果。
为克服生物多屏障递送生物大分子PD-L1单抗，团队开发了一种对肿瘤微环境超响应的PD-L1单抗新剂型MB-aPDL1。在筛选比对不同结构的硼酸酯键后，发现由吡啶硼酸(BPA)与麦芽糖酸(MA)形成的吡啶硼酸酯键在pH 6.8-6.5之间具有明显的分子开关现象。随后，该团队将其应用在开发PD-L1单抗药物新剂型MB-aPDL1上，结果表明该种剂型药物在响应释放抗体前可以封闭其生物学功能，并且释放后恢复原有治疗功能。另外，该剂型不但可以在延长血液循环同时保证极少的抗体泄漏，还可以在生理环境中保证结构完整，跨过血脑屏障后在肿瘤微环境精准释放抗体，并且通过BPA与唾液酸(SA)的共价结合增强抗体锚定肿瘤的能力。最终，MB-aPDL1改善了肿瘤免疫微环境，提高了NSCLC脑转移的免疫治疗效果，显著减少了免疫治疗本身带来的不良反应。相关研究成果发表在国际期刊《先进功能材料》（Advanced Functional Materials）上。论文第一作者为博士生李帅军，吴昊特聘教授为通讯作者，西安交通大学第二附属医院为第一产权单位。博士生孟彩婷、郝谦、时嘉红以及硕士生戴露瑶等同学，西安交大基础医学院侯玉柱教授、张明真研究员，陕西科技大学杨金帆副教授，大连工业大学谭明乾教授，西安交大第二附属医院康华峰教授、马小斌副教授等老师参与完成此项工作。
为提高小分子药物紫杉醇的生物利用度，该团队合作开发了一种紫杉醇新剂型BPM-PD@PTX。该种剂型药物将可形成吡啶硼酸酯键的吡啶硼酸（BPA）与麦芽糖酸（MA）分别修饰在具有两亲性类磷脂结构的DSPE-PEG1.5k上，并装载PTX，最终形成稳定的交联结构，用于治疗NSCLC脑转移。结果表明BPM-PD@PTX可以克服生物多屏障精准富集在脑部转移灶中，并且精准释放紫杉醇，显著延长了生存周期，表现出减毒增效的特点。相关研究成果发表在国际期刊《生物材料》(Biomaterials)上。论文第一作者为博士生李帅军和博士生孟彩婷(共一)，西安交大第二附属医院马小斌副教授和吴昊特聘教授为共同通讯作者，西安交通大学第二附属医院为第一产权单位。博士生郝谦和硕士生周瑞娜等同学，西安交大第二附属医院康华峰教授，西安交大基础医学院肖正涛研究员，药学院韩省力教授和吕艳妮副教授等老师参与完成此项工作。
以上两项工作均得到了陕西省自然基金、陕西省重点研发计划国际科技合作计划项目、陕西省重点研发计划社会发展领域一般项目、中鼎西安交大青年拔尖人才支持计划和国家自然科学基金的共同资助，以及西安交大分析测试中心、生物医学实验中心等平台的支持。基于两项工作开发的产品均已申报了国家发明专利。
另外，研究团队一直致力于开发基于硼酸酯键的跨多屏障的脑肿瘤高效药物递送剂型，前期的相关成果有开发的“STICK”策略用于治疗儿童弥漫性胶质瘤的长春新碱程序化响应高效药物递送系统(Adanced Materials, 2020, IF 30.8)(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201903759)，具有刺激响应释放性能的“需求性”靶向纳米诊疗策略用于提升癌症组织的材料递送效应(Biomaterials, 2022, IF 14)(https://www.sciencedirect.com/science/Article/pii/S0142961222004926?via%3Dihub)，相关研究系列结果见吴昊教授课题组主页：https://gr.xjtu.edu.cn/web/lfshwu。
医工交叉融合可为推动新质生产力贡献力量，交大二附院及基础医学院具有丰富的医学科研资源，康华峰教授马小斌副教授与吴昊特聘教授团队将继续深入合作，以临床疑难问题为导向推进医工融合创新发展，为医院高质量发展添砖加瓦。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202312595
文章链接：https://authors.elsevier.com/a/1imEzWWN0%7EIJ7
