负责人：刘培军

所在学院：西安交通大学第一附属医院

一、项目简介

（一）项目背景

恶性肿瘤已经成为危及人类健康及生存的首要原因，因而对于恶性肿瘤发生、发展及治疗的研究已经成为近些年医学的重要热点。随着近些年来对进展机制及研究模式的不断深入改进，传统三大肿瘤治疗方法在联合免疫治疗、基因治疗及靶向治疗的情况下，使得治疗效果不断攀升。虽然临床上已经有靶向小分子药物应用并取得一定的效果，但却很难摆脱治疗抵抗和肿瘤耐药的命运。事实上，目前的小分子药物设计主要针对酶和受体蛋白，存在亲和力不足、半衰期较短以及脱靶毒性等严重的缺陷，故使得其他更好的分子靶标无法应用到临床治疗中，同时到目前为止仍没有十分有效的针对这些分子靶标设计小分子药物的治疗肿瘤方法。因此，科学家亟需研究出针对新分子靶标设计出新型小分子药物并改善肿瘤患者预后的新治疗模式和药物。随着对肿瘤小分子药物研发的不断认识，新一代小分子药物设计理念和方法开始崭露头角，特别是PROTAC技术具有对靶标分子选择多样性、用量小、毒性低、克服耐药等特性，相比目前的小分子靶向药物表现出更好的应用前景和潜质。本团队前期已经报道MCMs在多种肿瘤细胞中异常高表达，已成为肿瘤恶性度的极佳指标，可作为肿瘤生物治疗的新靶标。因而，阐明微小染色质蛋白MCMs在肿瘤的发生发展中的作用机理，再运用PROTAC技术设计筛选出治疗药物，不但能为肿瘤生物治疗靶标的机理进行全新的诠释，也能为恶性肿瘤的治疗带来新的药物。

（二）项目简介

本项目将从细胞水平、临床组织样本、动物实验和药物研发，这四个不同层面对MCMs作为肿瘤靶标以及其靶向小分子药物的可行性进行探讨，并初步阐明抑制MCMs杀伤肿瘤细胞的分子机制，且根据该靶标筛选出PROTAC的小分子药物。

二、产品性能优势

微小染色质维持蛋白MCMs在多种肿瘤细胞中异常高表达，已成为肿瘤恶性度的极佳指标，然而对MCMs是否可作为肿瘤生物治疗的靶标尚未有人提出。本项目在前期研究的基础上,首次提出抑制微小染色质维持蛋白可阻断MAPK激酶信号传导通路，从而切断维持肿瘤继续增殖的信号通路而使肿瘤不能继续增殖。同时抑制微小染色质维持蛋白可使RB正常的肿瘤细胞处于G0期或G1期而不再增殖，使RB失活的肿瘤细胞发生DNA双链断裂死亡，进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。该技术的关键在于根据靶标分子MCMs运用PROTAC技术设计小分子药物治疗肿瘤。为完成该项目，我们将采用多种方法筛选出MCMs的先导化合物，再化学合成PROTAC靶向MCMs的小分子药物，在细胞水平验证其对肿瘤细胞中MCMs降解情况，最终通过构建荷瘤小鼠模型，在体内水平验证该靶向药物的疗效。本项目的假设和技术关键一旦得到证实和完成，必将对微小染色质维持蛋白MCMs作为肿瘤生物治疗靶标的机理进行全新的诠释，也将为肿瘤的生物治疗提供一种全新的小分子药物，并为该药物的推广上市奠定坚实的理论基础。

三、市场前景及应用

肿瘤的药物治疗一直是肿瘤治疗的重要方面之一，并已拥有良好的市场以及临床应用前景。目前从销售额分析排名前十的小分子药物，2018年的销售额多达500多亿美金，市场体量十分巨大，特别是前十药中治疗多发性骨髓瘤的药物来那度胺（Revlimid）、淋巴瘤药物依鲁替尼（Imbruvica）、乳腺癌药物帕博西尼（Ibrance）、前列腺癌药物恩杂鲁胺（Xtandi）以及醋酸阿比特龙（Zytiga），这五个都是治疗肿瘤的小分子药物。虽然这些药物已经在市场上取得了一定的成功，但是还有许多新的分子靶标没有小分子药物，同时这些药物的疗效不尽人意，长时间使用还可能出现耐药使得患者承受较大的经济负担。PROTAC设计MCMs靶标药物抑制其蛋白水平，并通过阻断肿瘤依赖性MAPK信号通路以及使肿瘤细胞发生DNA双链断裂死亡，进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用，是本课题的重要创新点。分子靶标MCMs在肿瘤的发生发展中作用机理的阐明，有利于针对该靶标设计分子靶向药，再运用PROTAC设计靶向药物抑制肿瘤MCMs可达到治疗肿瘤的效果，因而具有确切的临床治疗价值和广阔的应用前景。除此之外，由于PROTAC独特的用量小和毒性低等性质，使得该新药具有确切的应用安全性，如果能够发挥抗肿瘤效应，必将引起肿瘤临床治疗的改善，带来巨大的经济和社会效益。

四、技术成熟度

√概念验证 □原理样机 □工程样机 □中试 □产业化

已在实验室对靶标分子微小染色质维持蛋白MCMs的抗肿瘤作用进行了初步验证，结论成立，还需进一步筛选合成确定先导化合物，体内外实验验证其关键功能等，向临床试验进一步推进。

在前期的研究中我们发现：抑制MCMs的表达可有效阻断肿瘤依赖性MAPK激酶信号通路；MCMs是调节RNA聚合酶Ⅱ及转录因子FACT的关键蛋白，是细胞从G0期进入G1期的分子开关；在细胞周期G1/S移行期存在MCMs/RB限速点机制，是细胞从G1期向S期移行的分子开关；抑制MCM7表达可使RB失活的细胞发生DNA双链断裂死亡。

这些结果提示我们：MCMs不但是细胞从静息期进入G1期的分子开关，也是G1期向S期移行的分子开关。由于正常人体细胞98%以上处于静息状态，因此抑制MCMs的表达对正常细胞的功能影响不大；而对增殖快速的肿瘤细胞，这种方法或使其处于静息状态，或使RB异常的肿瘤细胞发生DNA双链断裂而凋亡。故应用PROTAC设计MCMs靶标药物已迫在眉睫。

五、合作方式

□联合研发 □技术入股 □转让 □授权（许可）√面议